Ricevette la sua prima chitarra all'età di diciassette anni (oggi custodita al Rock and Roll Hall of Fame di Cleveland).

Dopo aver vissuto fino all'età di 21 anni in Louisiana, un suo amico cuoco a Chicago lo convinse a lasciare il lavoro che aveva come custode all'università per spostarsi a Chicago e intraprendere la carriera di musicista blues. Il 25 settembre 1957 Buddy Guy arrivò a Chicago e iniziò la propria lunga carriera.

Negli anni successivi incise svariati album e collaborò con tutti i principali attori della scena chitarristica mondiale.

Ha suonato all'evento "Crossroads Guitar festival" organizzato da Eric Clapton, nel quale si è esibito in una jam con un più giovane chitarrista di fama, John Mayer.

Buddy Guy è proprietario di un bar a Chicago, nella zona del Loop, il Buddy Guy's Legend[2] con musica dal vivo, nel quale talvolta lui stesso serve al banco o suona. Il locale è anche una sorta di museo, dove si possono ammirare alle pareti prestigiose chitarre accompagnate dai nomi degli illustri musicisti proprietari.